COURS 5

LES HORMONES LOCAUX 
ET LES THERAPEUTIQUES ACTUEL

INTRODUCTION
Les hormones locaux peuvent etre :
- angiotensines, gastrines, pachychinies
- formes par des amides homogenes
histamine, serotonine (qui augmente le tonus des vaisseaux sanguins)
- formes par des lipides
 	PAF
- forme par des aminoacides
	acide glutamique, acide GABA, taurine, glycine

I EICOSANOÏDES

GENERALITES
>> 2 types d'écosanoïdes :
•	leucotriènes
•	prostanoïdes :	- prostaglandines (PG)
				- thromboxanes
			- prostacyclines

Ce sont des hormones locaux forme a partir d'acide gras poly non sature de la membrane cellulaire
Eicosa = 20 (grec) >> represantant ici 20 atomes de carbone

Sous l'action des phospholipases les acides gras sont liberes des phospholipides et sont transfomes par 4 voies en des hyposanoides

LA SYNTHESE

- 1ere voie : 2 cyclohoxysenases cox
acide gras transforme en prostaglandines, tromboxanes, tristacygline??

- 2e voie : la voie des lipoxiserase
elle est importante par la voie "5"
le nombre "8" represente lieu ou se produit l'action sur l'atome de C

Lipoxiserase ---> 	Leukotriene 	---> LTEA avec un radical d'amino acides "peptidoleukotrien"
					---> LTB4 sans radical amino acidique

- 3e voie : acide gras ----> transformation ---> Epoxyderivatives   (produit nombreux)
Monoxiserase depend de cytochrome (P450)

- 4e voie : partiellement non enzymatique
synthese d'isoprostanes

ACTION PHARMACOLOGIQUE

PROSTAGLANDINES

>>obtenues à partir de phospholipides membranaires par action de phospholipases 
Ce sont des médiateurs lipidiques autocrines et paracrines qui agissent entre autres sur les plaquettes, l'endothélium, l'utérus et les mastocytes. Elles sont synthétisées dans la cellule à partir d'acides gras essentiels

PG E 
Elles sont degrade a 90% en un seul passage dans le poumon (organe principal du metabolisme des eicosanoids)

Actions principales :	- substance qui produit la vasodilatation
			- stimulation des procede inflammatoire qui determine la douleur par action direct sur les terminaisons libres
			- extravasation des fluides des vaisseaux
			- pyrogene, produit l'augmentation de la temperature de l'organisme en stimulant les centres ferrogenes?? de notre hypothalamus
		EXAM	- immunodepresseur : reduction de l'immunite cellulaire et humorale
				exple : certains cancers produit beaucoup de PGE, favorise des tumeurs neoplasiques car protection de la cellule cancereuse de l'action 				immunitaire du corps (cancer de l'intestin)
			- stimulation de la peristatique intestinale
			- stimulation de la fixation dans la systemes osseux des metastases ostanglandines?? : elle favorise la lyse des os
			- protectrice dans le virus du SIDA, HIV ; maladies vivant dans le plasma seminale, le fluide seminal (sperme) a un tres bon niveau de 				concentration des PGE (si absence des PGE : motalite des spz ---> infertilite masculine)

PG F
Actions principales :	- vasoconstructrice
			- brochoconstructrice
			- action de stimulation de l'uterus (PGF2x : tres importante pour declencher le travail lors de l'accouchement)

THROMBOXANE (troncoxan)

>>Les thromboxanes sont des hormones à effet vasoconstricteurs. Elles engendrent une augmentation de la pression artérielle. Elles activent aussi l'agrégation des plaquettes et aident à la coagulation sanguine et au thrombus ou caillot sanguin.

A2 : puissant stimulatoire pour laggregation plaquetaire :  

-	production de thrombus et favorise la thrombose
-	permet l`entrée des ions calciums dans la cellule
-	substance pro-inflammatoire
-	favorise la formation du peroxyde glysidique
-	phagocytose des macrophages
-	augmente la capacité de défense

 PROSTACYCLINE 

>>Elle est produite naturellement par les cellules de l'endothélium par l'action de l'enzyme prostacycline synthétase sur la prostaglandine H2. Bien que la prostacycline soit considérée comme un médiateur indépendant, elle est appelée PGI2 (prostaglandine I2).

Rôle très important
- puissant vasodilatateur
- prostacycline + oxyde nitrique --> principale facteur qui protège l'endothélium
contre les actions atérogène : lipides, catécholamides, peroxyde, substance dans la cigarette
- oblitération des sphinctères pré et post capillaires
- equilibre plaquettaire, favorise la formation des thrombus ou thrombose

Absence de thrombose dans l'organisme de l'adulte jeune
quantité élevé de prostacycline qui réduit l'aggrégation plaquettaire, réduit les actions coronaires et cérébraux

LEUCOTRIENE

>> La synthèse a lieu principalement dans les leucocytes et secondairement dans d'autres cellules de divers organes

Peptidoten
- très important facteur bronchoconstructeur des asthmes
- pro-inflammatoire et favorise le developpement des ulcères gastriques
- favorise les changements dans l'activité des petits vaisseaux sanguins
- suibstance qui augmente le développement d'une réponse fibrinotique des poumons
	fibrinoses pulmonaires = developpement des tissus conjonctif et reduction de la 					capacité respiratoire

B4
pas de structue polypeptidique
- agent chimiotactique
favorise la migration des leucocytes vers le lieu où se trouve l'imflammation
- favorise la phagocytose
- favorise la defense contre agression bactérienne et virales

II PRODUITS SYNTHETIQUES & THERAPEUTIQUES 

ANALOGUES PG 

- induction des avortements : utilisation en obstétrique-gynécologie
EXPL : PGE / PGF, intramusculaire, douleurs
- induction du travail (accouchement) : action utéro-constructrice
EXPL : F2alpha analogue, Dinoprostone
- dilatation du cervix utérin
- traitement ulcères gastriques : inhibiteur de sécretions acides
EXPL : Misoprostol
- traitement du glaucome
EXPL : Latanoprost : reduit la pression dans la chambre antérieur de l'oeil, peut provoquer des microses retiniennes
- traitement dans le cas de l'infertilité masculine
- immunosupression dans le cas des transplants ou greffes
- élimination du foetus, mort dans l'utérus
- médecine vétérinaire : réduit la lutérolyse (lyse du corps jaune de l'ovaire), production d'un nouveau cycle de reproduction chez les animaux
EXPL : Cloprostenol

ANTAGONISTES PEPTIDOLEUCOTRIENE

- traitement asthme bronchique humaine
	EXPL : Montelukast, Zefirlukast : (reduction de 60% pour ces deux) et Pram Lukast
- inhibiteurs de la 5-Lo
	EXPL : Zileuton

inhibe selectivement, meilleur médicament dans le traitement de l'asthme bronchique
reduction de 70% de la bronchoconstruction asthmatique

ANGIOTENSINES

polypeptide synthétisé a partir d'une protéine produite dans le foie : Angiotensinogène

Sous action de Renin (rein) produit l'Angiotensin I (déca pepetides) transféré dans notre organisme par enzyme de conversion : la convertase --- > Angiotensine II (octa pep)
puis transformé en III (7aa) puis dégradés par les enzymes :	- caboxypeptidase
	- endopeptidase
	- aminopeptidase

>> L'angiotensinogène, l'angiotensine I et l'angiotensine II sont des peptides impliqués dans la maintenance du volume et de la tension artérielle
Angiotensinogène => C'est le peptide précurseur de l'angiotensine.
Il est essentiellement produit et libéré dans la circulation par le foie
Angiotensine I => Son rôle principal semble être de se transformer en angiotensine II
Angiotensine II => rôle fondamental dans le maintien de la pression artérielle
Elle entraîne: une vasoconstriction (donc élévation de la PA),une sensation de soif

Angiotensine II :
- stimulant naturelle le plus puissant dans la synthèse d'aldosteron des glandes cortico-surrenalienne
- médicament utilisé dans les traitements de collapse (efondrement, syncope et autres)
collapse : disparition entre le volume dans les vaisseaux et la quantité de sang, fluide qui circule dans les vaisseaux
- action sur 4 types de recepteurs membranaires
inhibiteur de la renin : remikirein
AT_1 : antagonistes selectifs : Lasartan, Valosartan, Ibersartan, Epri..
AT_2
AT_4
inhibiteur enzyme de conversion : captopril
traitement HA

HISTAMINE

substance synthétisé par action des histidines
histamine action sur 4 catégories de recepteurs membranaires : les recepteurs histaminiques
H_1 H_2 H_3 H_4

actions
- antihistaminique dans traitement d'une rhinite allergique, traitement de migraine (céphalée vasculaire)
- traitement de leucocenie avec les basophiles 

CONCLUSION
Réaction surtout en ce qui concerne la Cimebidine : action inverse, action anti-andragénique
une partie de la molécule est très proche la structure de testérone , donc bloque les recepteurs

Reduction de la libido, potence sexuelle, gynecomastrie

Les labo synthetise Ramitidine très cher, n'a pas action anti-androgenique

Prometazine -> FEDERGAN (fr) ROMERGAN (ro)
peut être utilisé comme hypnotique léger

>> Un antihistaminique est un médicament qui sert à réduire ou à éliminer les effets de l'histamine, médiateur chimique endogène libéré, entre autres, au cours des réactions allergiques, par action sur les récepteurs de l'histamine
Les antihistaminiques H1 sont utilisés dans le traitement d'états allergiques :
rhinite allergique
conjonctivite allergique
maladies allergiques dermatologiques (dermatite de contact)
urticaire
prurit (dermatite atopique, morsures d'insectes)
réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes - uniquement comme adjuvant
nausées et vomissements (antihistaminiques H1 de première génération)
sédation (antihistaminiques H1 de première génération)